10e anniversaire des cellules souches pluripotentes induites

L’âge est juste un nombre : L’utilisation des CSPI pour modéliser les maladies neurodégénératives
Auteure: Samantha Payne 

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Cette année, nous célébrons le 10e anniversaire de la découverte fondamentale des cellules souches pluripotentes induites (CSPI). L’exaltation que cette avancée a causée dans la communauté des cellules souches ne saurait être surestimée et l’imagination des chercheurs a été stimulée par les applications potentielles. Pouvoir obtenir des cellules par une simple biopsie cutanée ou sanguine et leur permettre de revenir à l’état de l’autorenouvellement où elles pourront ainsi devenir n’importe quelle cellule du corps offre des possibilités qui semblent infinies.

Depuis que les CSPI nous ont été introduites pour la première fois, nous avons appris que même si elles donnent des résultats à la hauteur de leur potentiel, la route les menant à l’utilisation clinique est plus complexe que prévu. Généralement, les CSPI sont produites puis différenciées en type de cellule précurseur souhaité, à deux fins : transplanter les cellules organoïdes à un patient pour remplacer un tissu endommagé ou défectueux, ou effectuer une culture à un individu ayant une condition génétique afin d’étudier le mécanisme d’une maladie ou de tester des agents thérapeutiques.

En ce qui concerne la transplantation, nous avons observé d’immenses progrès avec les cellules dérivées des CSPI en phase préclinique et avons vu la récente relance d’un essai clinique au Japon, de transplantation de cellules dérivées des CSPI pour la dégénérescence maculaire. Cependant, il convient de noter que cet essai avait antérieurement été mis en attente en 2015, en raison de préoccupations concernant une mutation dans les cellules d’un patient et de modifications réglementaires au Japon, insistant sur certains enjeux retardant l’essai clinique. Un obstacle majeur est la reproductibilité à différents niveaux de la génération des CSPI et des procédés de mise à l’essai. Les méthodes de différentiation des CSPI varient largement, l’identité de la cellule et l’âge sont souvent indéfinies ou ne représentent pas la source. De plus, il peut être difficile de satisfaire aux normes de sécurité clinique pour la culture et les conditions de manipulation. Des efforts sont déployés dans divers établissements à travers le monde afin d’améliorer la standardisation de la méthode et concevoir des banques et données de CSPI, qui les aideront à approfondir l’utilisation clinique de la transplantation.

Bien qu’on accorde davantage d’attention aux thérapies de transplantation de cellules, les cellules dérivées des CSPI sont utiles à la modélisation des maladies et au dépistage de drogue (appelé « essais cliniques in vitro »). Une telle avenue de recherche en progression est la génération de cellules neuronales permettant l’étude de maladies neurodégénératives, pour lesquelles il existe maintenant de nombreux protocoles rigoureux pour plusieurs sous-types de neurones associés à ces maladies, comme les neurones moteurs de la moelle épinière ou encore les neurones dopaminergiques du cerveau. Par exemple, nous pouvons dédifférencier les cellules d’un patient souffrant d’une sclérose latérale amyotrophique (SLA), puis les différencier à nouveau en neurones moteurs atteints afin d’étudier la pathologie de la maladie, incluant des mutations ou des marqueurs de mutations.

Un problème préoccupant de la modélisation des conditions neurodégénératives par les CSPI est l’âge de développement d’une cellule reprogrammée. Comment décider de l’âge d’une cellule prise d’un tissu adulte après sa reprogrammation? Lorsqu’une cellule est reprogrammée en CSPI, elle subit un processus de rajeunissement, redevenant un phénotype cellulaire plus jeune que celui du patient adulte auquel on avait fait l’extraction. Ce phénomène est une source de préoccupation puisqu’on se questionne à savoir à quel point les cellules dérivées CSPI peuvent vraiment imiter les phénotypes de cellules neurodégénératives. Est-ce que les cellules reprogrammées imitent réellement les cellules que nous souhaitons modéliser, spécialement pour les maladies du vieillissement telles que le Parkinson et l’Alzheimer?

Pour répondre à ce défi, les chercheurs ont trouvé des façons innovantes d’accélérer le vieillissement des neurones dérivés de CSPI. Les cellules peuvent être vieillies chimiquement grâce à des facteurs de stress environnementaux tels que des agents qui causent un stress oxydant ou la dégradation de l’ADN. Étrangement, les cellules peuvent aussi être vieillies artificiellement grâce à une modification des trajectoires génétiques et des gènes impliqués dans le processus de vieillissement. Le groupe de Lorenz Studer à New York a su profiter de l’utilisation d’un gène muté aux gens qui souffrent de maladies causant un vieillissement prématuré comme la progéria. Ils ont observé qu’en altérant ce gène dans les neurones dopaminergiques dérivés des CSPI, ils pouvaient obtenir une cellule qui semblait mieux imiter les neurones âgés auprès des cerveaux des patients atteints du Parkinson. Cependant, les auteurs ont conseillé que des recherches supplémentaires soient effectuées afin d’étudier l’interaction complexe de facteurs intrinsèques et extrinsèques pour obtenir une cellule vieillie avec précision.

Lorsque nous analysons tout le travail qui devra être effectué afin de transformer la thérapie des CSPI en réalité, nous sommes portés à être pessimistes concernant leur utilisation future. Cependant, lorsque nous considérons qu’au cours des 10 premières années suivant leur découverte nous avons démontré une multitude de méthodes afin de les générer, les différentier et commençons maintenant à poser des questions plus poussées concernant leur identité, nous réalisons que nous sommes sur la bonne voie pour que les 10 prochaines années nous mènent à l’utilisation de ces cellules dans la pratique courante. Un soutien continu aux chercheurs des organisations, comme le Réseau des cellules souches, assure que l’avancement dans ce domaine se poursuive et que le Canada reste à l’avant-garde quant à la recherche sur les cellules souches.

Mon blog est juste un des nombreux couvrant ce sujet dans le cadre du carnaval de blog portant sur l’anniversaire des CSPi. S’il vous plaît cliquez ici pour lire ce que les autres blogueurs pensent à ce sujet.

http://www.signalsblog.ca/a-complete-reprogram-to-recognize-the-10-year-anniversary-of-ipscs/

 

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