Recommandations clés sur les données précliniques probantes pour la translation d’une thérapie cellulaire

L’une des premières grandes étapes de ce parcours consiste à constituer un solide ensemble de données précliniques probantes. Pour les thérapies cellulaires en particulier, il est essentiel d’établir la « preuve de concept » afin de répondre aux objections réglementaires et de justifier les premières études chez l’humain. Afin de mieux aligner les premières recherches sur les exigences réglementaires et de réduire les délais d’approbation, les lignes directrices réglementaires internationales mettent en évidence quatre domaines clés qui favoriseront l’établissement d’un solide dossier préclinique de l’efficacité du produit (1) :

1. Mécanisme d’action – Les études précliniques doivent démontrer un mécanisme plausible, y compris la démonstration que la thérapie atteint le site d’action prévu, présente des propriétés fonctionnelles conformes aux bienfaits proposés et suscite une réponse pharmacologique pertinente. L’établissement précoce de ces éléments peut également aider à identifier les marqueurs de qualité et d’efficacité les plus pertinents.

2. Paramètres d’intervention – Les schémas posologiques, les voies d’administration et les co-interventions utilisés dans les études précliniques doivent correspondre étroitement à ceux prévus pour les essais cliniques. Les processus de fabrication doivent être stabilisés dès le début, puisque tout changement pourrait rendre les données précliniques non pertinentes.

3. Modèles cliniquement pertinents – Les autorités réglementaires insistent sur l’utilisation de systèmes in vitro dérivés de l’être humain et de modèles in vivo pertinents pour la maladie, qui reproduisent la population clinique visée. L’utilisation de l’immunosuppression, de modèles humanisés ou de grands animaux pourrait être nécessaire pour obtenir un dosage et un processus d’administration cliniquement significatifs.

4. Résultats significatifs – Il faut utiliser des critères d’évaluation précliniques directement transposables, tels que les biomarqueurs de substitution mesurables à la fois dans les études précliniques et cliniques. Les études doivent également démontrer la persistance et la durabilité des effets cellulaires sur des périodes cliniquement pertinentes.

En fin de compte, ces principes nous rappellent que les études précliniques doivent non seulement montrer le degré d’innovation scientifique dont il s’agit, mais aussi permettre d’anticiper les exigences réglementaires et les réalités cliniques. Cet alignement devient encore plus important lorsqu’il est considéré en parallèle avec le processus de fabrication. Les choix concernant le dosage, la voie d’administration et même les systèmes modèles touchent à la chimie, à la fabrication et aux contrôles (CMC, pour Chemistry, Manufacturing and Controls), ce qui souligne la nécessité de planifier le processus de CMC parallèlement aux études précliniques.

Garder le volet CMC à l’esprit au cours des premières phases de développement

Au début du développement d’un produit biologique, négliger de suivre une stratégie claire de CMC pourrait faire dérailler votre démarche. Puisque pour les produits biologiques, « le processus est le produit », il est essentiel de bâtir votre stratégie de fabrication dès le premier jour. Commencez par définir le profil de votre produit cible : quelle indication visez-vous? Comment et où votre traitement sera-t-il administré? Ces choix fondamentaux influenceront tout, de la conception préclinique jusqu’à la fabrication.

Ensuite, choisissez avec soin vos matières premières et vos vecteurs. Les changements ultérieurs, tels que le remplacement des lignées cellulaires ou la modification des réactifs de production, pourraient venir modifier les caractéristiques du produit et retarder son développement. Établissez votre lignée de production cellulaire à partir de la même source que celle que vous utiliseriez pour la fabrication conforme aux BPF, pour favoriser la cohérence et la traçabilité.

Votre processus de fabrication doit, dans la mesure du possible, correspondre au futur processus de production clinique. Évitez les techniques qui ne sont pas conformes aux BPF et adoptez dès le départ une approche analytique. Surveillez les profils d’impuretés, la puissance et les contaminants résiduels. Un suivi précoce soutiendra la comparabilité et renforcera votre dossier réglementaire.

Résistez à l’attrait des cas scientifiques inusités, à la tentation de vous perdre dans l’étude descuriosités expérimentales. Demandez-vous plutôt si votre étude sert un objectif stratégique ou réglementaire. Créez un journal d’étude, esquissez le contenu prévu de votre dossier et veillez à ce que chaque activité ait un objectif précis.

Sélectionnez judicieusement vos fournisseurs. Qu’il s’agisse d’un laboratoire ou d’un ODFC obéissant aux BPL, assurez-vous que votre fournisseur comprenne votre technologie, votre phase de développement et les exigences réglementaires à respecter. Et n’oubliez pas que votre équipe,à l’interne ou à l’externe, est essentielle à votre réussite. Veillez à ce que votre équipe reste impliquée et centrée sur les objectifs de l’entreprise et du projet. Porter très tôt attention au volet CMC permettra non seulement d’atténuer les risques techniques et réglementaires, mais aussi de favoriser une progression plus fluide de votre produit vers le marché.

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Références

1. Jeffers MS, Xi CE, Bapuji R, Wotherspoon H, Kimmelman J, Bedford P, McIsaac DI, Lalu même et Fergusson DA. « Synthesizing regulatory guidance for demonstrating preclinical efficacy and translating promising cell therapies to early phase clinical trials: a scoping review ». BMC Med 22, 487 (2024). https://doi.org/10.1186/s12916-024-03690-8